1. Inicialmente cabe destacar que o registro de medicamentos segue o disposto na Lei nº. 6.360, de 23 de setembro de 1976, que dispõe sobre a vigilância sanitária a que ficam sujeitos os medicamentos e outros produtos sujeitos a vigilância sanitária.

2. A referida normativa que dispõe sobre a vigilância a que ficam sujeitos os medicamentos, as drogas, os insumos farmacêuticos e correlatos, cosméticos, saneantes e outros produtos e dá outras providências, trazendo os seguintes dispositivos:

Ø Artigo 12 da Lei 6.360 de 1976:

“ Nenhum dos produtos de que trata esta Lei, inclusive os importados, poderá ser industrializado, exposto à venda ou entregue ao consumo antes de registrado no Ministério da Saúde.”.

Ø Artigo 16 da Lei 6.360 de 1976:

“ Art. 16 O registro de drogas, medicamentos, insumos farmacêuticos e correlatos, dadas as suas características sanitárias, medicamentosas ou profiláticas, curativas, paliativas, ou mesmo para fins de diagnóstico, fica sujeito, além do atendimento das exigências próprias, aos seguintes requisitos específicos: (...)

II - que o produto, através de comprovação científica e de análise, seja reconhecido como seguro e eficaz para o uso a que se propõe, e possua a identidade, atividade, qualidade, pureza e inocuidade necessárias;

III - tratando-se de produto novo, que sejam oferecidas amplas informações sobre a sua composição e o seu uso, para avaliação de sua natureza e determinação do grau de segurança e eficácia necessários”

3. Temos ainda que a Lei nº. 5.991/1973, prescreve que medicamento é todo produto farmacêutico, tecnicamente obtido ou elaborado, com finalidade profilática, curativa, paliativa ou para fins de diagnóstico. Assim, qualquer produto, independentemente da natureza (vegetal, animal, mineral ou sintética) que possuir alegações terapêuticas, deve ser considerado medicamento e precisa de registro para ser fabricado e comercializado.

4. Assim, ressaltamos que o registro de medicamentos no Brasil tem como fundamento a Lei nº 6.360/76, e que, desde 1999, com a criação da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa), com competências estabelecidas por meio da Lei nº 9.782, de 26 de janeiro de 1999, essa atividade tornou-se responsabilidade da Agência. Logo, para que um medicamento venha a ser registrado e comercializado, é necessário que a Anvisa avalie a documentação administrativa e técnico-científica relacionada à qualidade, à segurança e à eficácia do medicamento, conforme disposto no já citado art. 16 da Lei nº 6.360, de 1976.

Dos ensaios clínicos e do registro de medicamentos:

5. Fundamental destacar que a concessão de registro sanitário consiste em ato administrativo vinculado, isto é, dependente, de maneira intrínseca, da prévia solicitação por parte do interessado na fabricação e comercialização do produto, o qual requeira a concessão desse registro para posterior avaliação da Agência. Para submissão de registro de medicamento com princípios ativos sintéticos ou semissintéticos, caso provável da FOSFOETANOLAMINA, faz-se necessário que o solicitante encaminhe para avaliação da Anvisa dossiê contendo, em linhas gerais, documentação administrativa, documentação de comprovação de qualidade, de comprovação de segurança e eficácia do medicamento objeto do registro, além da certificação de cumprimento dos princípios de Boas Práticas de Fabricação da linha em que esse será fabricado e as respectivas autorizações sanitárias para o funcionamento da empresa, de acordo com o disposto em legislação vigente.

6. Para comprovação de segurança e eficácia são apresentados no dossiê de registro, dentre outros documentos, relatórios de estudos não clínicos (não realizados em seres humanos) e relatórios de estudos clínicos fase I,II e III (realizados em seres humanos). A análise desses dados é pautada na relação benefício/risco do medicamento. São registrados os medicamentos cujos estudos comprovem que os benefícios superam os riscos. A fim de minimizar os riscos ou danos, é necessário que o medicamento seja de boa qualidade, seguro e eficaz, e que seja usado de forma racional.

7. Importante esclarecer que antes de começar a testar novos medicamentos em seres humanos devem ser realizados os estudo não clínicos, os quais são realizados em laboratórios e em animais de experimentação.

8. De forma geral, a pesquisa clínica de fase 1, avalia-se a segurança e a toxicidade do produto em humanos, realizada na maioria das vezes em voluntários saudáveis. Na fase 2, inicia a pesquisa da eficácia do medicamento contra a doença, ou seja, se o medicamento funciona para tratar determinada doença, e também obtém-se informações mais detalhadas sobre a toxicidade. Somente se os resultados forem bons é que o medicamento será estudado em um estudo clínico fase III. Essa fase envolve um número muito maior de pacientes, geralmente é feita em vários centros de pesquisa, em diferentes países. Somente depois disso é que o medicamento novo pode ser submetido à agência reguladora para que o pedido de registro seja avaliado. Já os estudos fase IV são realizados para se confirmar que os resultados obtidos na fase anterior (fase III) são aplicáveis em uma grande parte da população doente. Nesta fase, o medicamento já foi aprovado para ser comercializado.

9. Assim temos que os ensaios não clínicos devem ser realizados para conhecer o mecanismo de ação da molécula, para determinar sua segurança e as doses seguras para o início dos testes em seres humanos.

10. Dados de segurança pré-clínicos podem ser obtidos durante o desenvolvimento do medicamento por:

· Modelos In-silico (simulação computacional)

· Sistemas In-vitro (cultura de células)

· Ensaios Ex-vivo (e.g. isolamento de um órgão)

· Modelos animais apropriados

11. Cabe esclarecer que são necessários os seguintes Estudos Pré-clinicos antes da condução das Fases Clínicas I-III:

Fase I:

· Segurança Farmacológica (SNC; CV; Respiratório)

· Toxicidade Aguda

· Genotoxicidade Inicial

· Toxicidade Reprodutiva Inicial

· Tolerância Local

· Farmacocinéticos

Fases II/III:

· Genotoxicidade completos

· Toxicidade Reprodutiva Completa (machos e fêmeas)

· Toxicidade em Doses Repetidas (Extensão)

· Extensão dos Estudos Farmacocinéticos

Fase III:

· Drogas para Uso Crônico:

· Toxicidade Crônica (roedores e não roedores)

· Carcinogenicidade

· Estudos adicionais específicos (alertas)

12. Para a realização desses estudos é necessário observar os seguintes pontos:

ENSAIOS CLÍNICOS - FASE I

Objetivos:

.... Dados farmacocinéticos

.... Dados farmacodinâmicos

.... Perfil de eventos adversos

….Estabelecer dose para a atividade farmacodinâmica e/ou toxicológica.

Participantes: …. Voluntários Sadios (exceto para drogas tóxicas)

Observações: …. Dose Inicial baseada em estudos com animais

Farmacocinética e metabolismo:

…. Informações iniciais sobre atividade e segurança para subsidiar estudos clínicos de Fase II com pacientes.

ENSAIOS CLÍNICOS - FASE II

Objetivos: …. Iniciar as determinações de eficácia e segurança em pacientes

- seleção de dose/intervalo

…. Estabelecer dados de ADME (absorção/distribuição/metabolismo/ excreção) para subsidiar estudos de fase III

Participantes:

…. Normalmente pacientes apenas com doença/condição pesquisada.

…. Em estudos fase II tardios os pacientes podem ter doenças/terapias concomitantes

ENSAIOS CLÍNICOS - FASE III

• Grandes Estudos Controlados com Pacientes portadores da doença pesquisada

• Significativos endpoints clínicos

Participantes:

…. Geralmente são estudos multicêntricos envolvendo centenas de pacientes

.. Rigorosos critérios de exclusão e inclusão

.. Estudos controlados - Placebo e/ou medicamento ativo

13. Cada uma dessas fases tem de ser aprovada pelos órgãos competentes, como o Comitê de Ética e Pesquisa (CEP), a Comissão de Ética em Pesquisa (CONEP) e a Anvisa.

14. Assim, temos que a regulação de ensaios clínicos tem por finalidade proporcionar regulamentação adequada com o objetivo de proteger a segurança e os direitos dos participantes dos ensaios clínicos; garantir que os ensaios clínicos sejam adequadamente conduzidos de modo a atingir seus objetivos científicos e ainda solicitar revisão e/ou interrupção de estudos clínicos, quando necessário, para proteger a saúde do paciente, além de realização de inspeções in loco para garantir a qualidade e confiabilidade dos dados obtidos – Boas Práticas Clínicas.

15. Todos os estudos devem ser conduzidos de acordo com as Boas Práticas de Laboratório (BPL) e os animais a serem utilizados deverão ser saudáveis, preferencialmente livres de patógenos e de origem conhecida, além de possuir peso e idade adequados ao experimento.

16. Além dos requisitos clínicos, para serem registrados nos Brasil os medicamentos devem apresentar no dossiê garantias sobre a produção, a qualidade, o prazo de validade e as condições de armazenamento. Estes requisitos são obrigatórios e o não cumprimento de especificações de qualidade consideradas imprescindíveis, pode resultar em sérias implicações na saúde dos pacientes. A produção, a liberação para o uso deve ser baseada no cumprimento da regulamentação sanitária, de forma a garantir qualidade, segurança e a eficácia do medicamento.

17. Temos ainda que em acordo com o disposto na RDC 60/2014 a qual dispõe sobre os critérios para a concessão e renovação do registro de medicamentos com princípios ativos sintéticos e semissintéticos, classificados como novos, genéricos e similares, é possível a empresa apresentar, excepcionalmente, o relatório de ensaios clínicos contendo estudos de fase II concluídos e estudos de fase III iniciados com vistas a requerer o registro de medicamento novo destinado à prevenção ou tratamento de doenças de grave ameaça à vida ou altamente debilitantes, desde que seja demonstrada para ambos os casos como necessidade médica não atendida, em casos específicos onde os estudos de fase III não sejam aplicáveis e os estudos de fase II sejam suficientes para comprovação da eficácia e segurança do medicamento, a empresa poderá submeter o pedido de registro após a conclusão dos estudos de fase II.

18. Já quanto ao registro desses produtos temos que o caminho legal para o fornecimento de um medicamento no país é a solicitação do registro, perante esta Agência, para validação dos dados de qualidade, eficácia e segurança, com as respectivas responsabilidades da empresa, além do monitoramento pós-comercialização (Farmacovigilância) e os estudos clínicos fase IV.

19. Não há na Anvisa qualquer registro concedido ou pedido de registro para medicamentos com o principio[1] ativo fosfoetanolamina. Neste contexto, ressaltamos que também não há em curso qualquer avaliação de projetos contendo a fosfoetanolamina para fins de pesquisa clínicas envolvendo seres humanos.

20. Conforme já exposto, não há nenhuma avaliação de qualidade, segurança e eficácia realizada pela Agência, portanto Anvisa não tem como reconhecer neste momento, por absoluta falta de dados científicos, a suposta eficácia da fosfoetanolamina para o tratamento do câncer, ou seja, os seus efeitos são totalmente desconhecidos. Alertamos que todos os tipos de tratamentos devem ser fundamentados em resultados de estudos cientificamente comprovados.

21. De outra sorte temos que a descoberta de novos medicamentos está relacionada às inovações científicas e tecnológicas. O processo de pesquisa e desenvolvimento de novos medicamentos é bastante complexo, sendo necessariamente extenso o tempo decorrido entre a síntese no laboratório e a sua comercialização.

22. As terapias inovadoras desenvolvidas por pesquisadores renovam a esperança de pacientes e a Anvisa atua comprometida em promover o acesso a novas terapias, entretanto é essencial que a Agência receba a solicitação de registro ou pesquisa clínica com a documentação que tenha evidências de eficácia, efetividade, eficiência e qualidade.

23. Neste contexto importante ainda salientar que Anvisa dispõe de três programas assistenciais regulamentados pela Resolução da Diretoria Colegiada – RDC n. 38/2013, que permitem o uso de medicamentos ainda em fase experimental, quais sejam:

· Programa de acesso expandido: programa de disponibilização de medicamento novo, promissor, ainda sem registro na Anvisa ou não disponível comercialmente no país, que esteja em estudo de fase III em desenvolvimento ou concluído, destinado a um grupo de pacientes portadores de doenças debilitantes graves e/ou que ameacem a vida e sem alternativa terapêutica satisfatória com produtos registrados.

· Programa de uso compassivo: disponibilização de medicamento novo promissor, para uso pessoal de pacientes e não participantes de programa de acesso expandido ou de pesquisa clínica, ainda sem registro na Anvisa, que esteja em processo de desenvolvimento clínico, destinado a pacientes portadores de doenças debilitantes graves e/ou que ameacem a vida e sem alternativa terapêutica satisfatória com produtos registrados no país. Da mesma forma, não há em curso qualquer avaliação de projetos contendo a fosfoetanolamina, para programas assistenciais como uso compassivo e acesso expandido.

· Programa de fornecimento de medicamento pós-estudo: disponibilização gratuita de medicamento aos sujeitos de pesquisa, aplicável nos casos de encerramento do estudo ou quando finalizada sua participação.

· Os programas assistenciais de acesso expandido e uso compassivo podem ser autorizados pela ANVISA mesmo que o desenvolvimento do medicamento ou parte dele não esteja acontecendo no Brasil, ou seja, mesmo que a Agência não tenha avaliado os ensaios clínicos para tal desenvolvimento.

· O uso compassivo de um medicamento experimental é autorizado para pacientes que não possuem alternativa terapêutica, isto é, pacientes que já não respondem mais a nenhum medicamento disponível para o tratamento da doença. Neste caso é possível autorizar um medicamento ainda em fase de estudos não clínicos, desde que nestes estudos já exista alguma evidência de eficácia e segurança do medicamento experimental para a doença a ser tratada e que esses estudos tenham sido conduzido dentro dos padrões de boas práticas laboratoriais estabelecidas. Os estudos não clínicos devem ser realizados em mais de uma espécie animal e devem demonstrar a segurança necessária para a extrapolação de dose para humanos.

24. Por todo exposto pode-se verificar a necessidade de proceder em acordo com os protocolos clínicos estabelecidos para obtenção de um produto com a segurança, qualidade e eficácia comprovadas para fins de fornecimento em larga escala.

25. Em suma a Anvisa informa a necessidade de atendimento as normativas e de protocolos clínicos e que visam a proteger a segurança e os direitos dos participantes dos ensaios clínicos; garantir que os ensaios clínicos sejam adequadamente conduzidos de modo a atingir seus objetivos científicos e ainda solicitar revisão e/ou interrupção de estudos clínicos, quando necessário, para proteger a saúde do paciente, além de realização de inspeções in loco para garantir a qualidade e confiabilidade dos dados obtidos – Boas Práticas Clínicas.

26. A Anvisa é responsável pela autorização de testes clínicos, um ensaio clínico é um estudo sistemático de medicamentos em voluntários humanos que seguem estritamente as diretrizes do método científico. Seu objetivo é descobrir ou confirmar os efeitos e/ou identificar as reações adversas ao produto investigado e/ou estudar a farmacocinética dos ingredientes ativos, de forma a determinar sua eficácia e segurança, ou seja, só se pode demonstrar eficácia e segurança por meio de ensaios clínicos controlados. Os ensaios clínicos são conduzidos com o objetivo de obter evidências quanto à eficácia e à segurança de produtos que, além de evidências não-clínicas e dados sobre qualidade, devem apoiar seu registro por meio de uma autoridade regulatória. Os resultados obtidos nesses estudos determinam a autorização e subsequente comercialização do medicamento. Dessa forma, há necessidade de padrões nacionais e internacionais para pesquisa clínica com medicamento, devendo ser garantida a solidez científica do estudo. Além disso, os ensaios clínicos em todos os países devem seguir estritamente princípios éticos e científicos. Tais princípios são universais, acima de quaisquer diferenças entre indivíduos, e seu objetivo é salvaguardar a integridade física e psíquica dos sujeitos envolvidos, conforme estabelecido na declaração dos direitos humanos de Helsinki. Pelo disposto fica clara a necessidade da regulamentação destes testes e a anuência perante a Anvisa. Quanto a concessão de registro temos que o caminho legal para o fornecimento de um medicamento no país é a solicitação do registro, perante esta Agência, para validação dos dados de qualidade, eficácia e segurança, com as respectivas responsabilidades da empresa, além do monitoramento pós-comercialização (Farmacovigilância) e os estudos clínicos fase IV.

27. Esta Agência Nacional de Vigilância Sanitária não tem competência para disponibilizar medicamentos diretamente à população, contudo, pode ser vista como espaço de intervenção do Estado para adequar o sistema produtivo de bens e serviços de interesse sanitário, bem como os ambientes, às demandas sociais de saúde – para indivíduos e para a coletividade – e às necessidades do sistema de saúde, cabendo à Agência o papel de eliminar ou minimizar os riscos relacionados com a produção, circulação e consumo de produtos e serviços mediante o desempenho das atribuições estabelecidas pela Lei n.º 9.782, de 26 de janeiro de 1999, e suas posteriores alterações. Logo o fornecimento de medicamentos fora dos moldes estabelecidos se mostra temeroso não só pela falta de comprovação de qualidade, eficácia e segurança no medicamento como o fato de que o uso da fosfoetanolamina, pode favorecer o abandono de tratamentos prescritos pela medicina tradicional, os quais podem beneficiar ou curar a doença.

28. Além disso, os medicamentos utilizados para o tratamento do câncer devem ser utilizados e dispensados sob prescrição médica, os quais devem ter reconhecida eficiência para o tratamento da doença, sendo que o médico é o profissional que deve avaliar e prescrever o tratamento adequado ao paciente.

29. Para submissão de registro de medicamento com princípios ativos sintéticos ou semissintéticos, caso provável da FOSFOETANOLAMINA, faz-se necessário que o solicitante encaminhe para avaliação da Anvisa dossiê contendo, em linhas gerais, documentação administrativa, documentação de comprovação de qualidade e documentação de comprovação de segurança e eficácia do medicamento objeto do registro, além da certificação de cumprimento dos princípios de Boas Práticas de Fabricação da linha em que esse será fabricado e as respectivas autorizações sanitárias para o funcionamento da empresa, de acordo com o disposto em legislação vigente. Tais informações e documentos são requeridos para fins de comprovação de segurança e eficácia são apresentados no dossiê de registro, dentre outros documentos, relatórios de estudos não clínicos (não realizados em seres humanos) e relatórios de estudos clínicos (realizados em seres humanos). A análise desses dados deve se pautar na relação benefício/risco do medicamento. São registrados os medicamentos cujos estudos comprovem que os benefícios superam os riscos. As adequações dos produtos submetidos à análise dos dados e informações relacionadas à segurança e eficácia são avaliadas pelo corpo técnico da Anvisa. Tais avaliações são consideradas para fins de levar aos usuários medicamentos adequados e que tenham sua indicação terapêutica confirmada além da validação dos dados de eficácia e segurança, monitoramento dos padrões de qualidade com as respectivas responsabilidades da empresa, e monitoramento pós-comercialização (Farmacovigilância).

30. Importante ressaltar que a Anvisa possui normativa relacionada a priorização de análise que possivelmente contemplaria tanto o pedido de anuência para realização de testes clínicos como a priorização de análise técnica do pedido de registro do medicamento.

31. Por fim, ressaltamos que foi criado grupo de trabalho para apoiar as etapas necessárias ao desenvolvimento clínico da fosfoetanolamina, através da PORTARIA Nº 1.767, DE 29 DE OUTUBRO DE 2015.

32. Estamos à disposição para quaisquer outras informações que se julgarem necessárias.